专家谈希望满满三阴性乳腺疾病治疗的研究

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三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌的20%，多见于绝经前女士和肥胖人群。TNBC具有较高的乳腺癌复发风险、治疗手段少，成为乳腺界一大难题，本文对TNBC治疗进展做一综述，希望可以给广大三阴性乳腺癌患者带来对抗疾病的毅力与信心！

作者：孙莉，赵毅

单位：中国医院

一、外科治疗

迄今为止，手术治疗仍是局部控制TNBC的最佳方法。针对部分早期TNBC患者的研究显示，选择保乳手术联合放射治疗、改良手术不联合放射治疗及改良手术联合放射治疗不同方案，患者的5年无复发生存率分别为94%、85%和87%，证实早期TNBC提倡创伤较少的保乳手术联合放射治疗，而切缘阳性或不明的高风险患者提倡乳腺癌根治术。

雷雨等研究保乳术治疗年轻TNBC女性，局部复发率较高，但其远处转移率和总生存状况与非TNBC患者无明显差别，提示TNBC年轻患者可接受保乳治疗。

二、化学治疗

2.1蒽环类药物

蒽环类药物可以破坏DNA的稳定性，是乳腺癌最常用的化疗药物之一，但最近有专家学者提出质疑，称肿瘤间质干细胞内的白介素8(IL-8)可以使TNBC对蒽环类药物产生抵抗，从而产生耐药。

李萌对TNBC患者静脉滴注mg/m2的紫杉醇联合70mg/m2的表阿霉素，观察组在化疗之前的早上六点与晚上十点均使TNBC患者服用5片地塞米松片，治疗3周为一个疗程，共对患者进行3个疗程的治疗，观察组TNBC患者的治疗总有效率更高，达78.95%。

2.2紫杉类药物

紫杉类药物是从红豆杉属植物中分离提纯后得到的天然抗肿瘤药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，抑制细胞有丝分裂，抑制和杀伤肿瘤细胞。

Rouzier等发现TNBC和HER-2阳性的乳腺癌对紫杉醇更敏感。同时最近研究表明，与其他亚型相比，TNBC对蒽环类药物敏感性欠佳，紫杉类药物对TNBC的疗效却更为显著。

2.3铂类药物

铂类药物是细胞周期非特异药物，可抑制癌细胞DNA的复制过程。

Huzarski等对乳腺癌易感基因BRCA1发生变异的67例乳腺癌患者进行试验，经过4个周期的药物治疗发现：接受顺羧酸铂药物进行辅助化疗的患者病理完全反应率为67%。

有研究显示：在鼠科BRCA突变的TNBC脑转移模型中，系统应用卡铂治疗后证实有一个显著的生存优势。

2.4卡培他滨

卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，该药可以阻止肿瘤组织DNA的合成，从而促使RNA及蛋白质的合成过程，起到抗肿瘤的作用。对于复发转移TNBC患者，进行一线联合化疗获得良好疗效后，继续使用卡培他滨维持治疗，可明显延长疾病无进展时间，降低化疗的毒副反应。

卡培他滨亦为研究中可能有效的细胞毒性药物，李俏等采用卡培他滨+顺铂方案治疗蒽环类和紫杉类耐药的晚期TNBC，治疗有效率为62%。

三、放射治疗

Abdulkarim等在JCO上发表了关于TNBC局部治疗选择的队列研究，平均随访例早期TNBC患者7.2年，结果显示，对于保乳手术联合放疗、不行辅助放疗的改良根治术、行辅助放疗的改良根治术患者，5年无复发生存率分别为94%、85%和87%，术后联合放射治疗能最大程度地降低TNBC局部复发的风险，强调了放射治疗在TNBC局控中的地位。

罗佳宁等研究TNBC放疗组和未放疗组的10年局部复发生存率(LRFS)分别为80.2%和76.0%，10年总生存率(OS)分别为86.0%和74.0%，均具有统计学差异(P＜0.05)，多因素分析显示放疗是影响TNBC患者预后的独立因素。

研究显示：患有T1-2N0-1期TNBC的女性患者中，辅助放疗与乳腺癌的存活率没有关系，然而，辅助放疗似乎与T3-4N2-3期乳腺癌患者存活率的提高有关，此放疗效果独立于外科手术和化疗。

四、内分泌治疗

20%～40%的TNBC患者，体内表达雄激素受体。恩杂鲁胺是一种抗雄激素药物，在肿瘤细胞表达雄激素受体的TNBC晚期女性患者的治疗上发挥相应作用，该结果发表在年美国临床肿瘤协会年会上。

在药物试验的第一阶段和第二阶段，研究者选取了例肿瘤细胞表达雄激素受体的TNBC女性患者，在病情恶化期间，50%的患者每天接受恩杂鲁胺药物mg治疗，16周后开始表现临床获益的主要终点，24周为次要终点。

试验中75例被评估患者，35%表现临床获益，其中2例获得完全缓解，7例获得部分缓解，临床受益率＞24周的有29%，中位无进展生存期为14.7周，该研究表明运用全新的基因表达特征含量测定方法，可找到能从恩杂鲁胺获益更多的TNBC亚群。

五、免疫治疗

肿瘤免疫学治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，且其具有特异性高，对机体正常组织损伤小，还可激发患者产生免疫记忆等优势，因此有望成为肿瘤治疗领域的一场革新。

5.1CAR-T治疗

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，是利用基因工程技术，给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞变身CAR-T细胞，进而靶向杀死癌细胞。

CAR-T技术在血液肿瘤中的良好效果，研究人员也逐渐尝试将CAR-T技术应用于实体瘤的治疗中，TNBC细胞MDA-MB-表达最高水平的络氨酸激酶（AXL）。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC患者肿瘤样品中AXL的表达水平也较高。这些数据提示AXL可以作为CAR-T治疗的理想靶点，尤其是TNBC。

5.2CIK治疗

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是对肿瘤细胞有高度杀伤能力且具有不同细胞表型的异质细胞，增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。

PanK等对90例手术切除后的TNBC患者进行研究发现，45例经过CIK治疗的TNBC患者的无病生存期(DFS)及总生存（OS）显著增加。多因素生存分析表明CIK辅助治疗是TNBC患者OS的独立预后因素，且在亚组分析中显示Ⅲ期TNBC患者的DFS和OS延长更加显著。

六、靶向治疗

6.1RTK信号通路

酪氨酸激酶受体(RTK)信号通路是细胞信号传导通路中必不可少的组成部分，在自分泌和旁分泌细胞信号交流中，起着至关重要的作用，RTK参与细胞增殖和分化，调控细胞的生长和代谢，促进细胞的存活和凋亡。

有研究表明：具有RTK高和RTK低基因特征的TNBC的分化与预后相关，此外，RTK与雌激素受体(ER)之间关系的相关性分析提示，在新的治疗方法中可能具有潜在意义的协同调节机制。

6.2一氧化氮合成酶抑制剂

有研究表明：增强内源性一氧化氮合成酶(NOS)的表达，和TNBC患者存活率之间有相关性。NOS抑制剂的靶向治疗不仅能抑制肿瘤细胞的增殖，而且能抑制肿瘤的自我更新和迁移，抑制肿瘤的生长、减少肿瘤的发生以及肺转移的数量。

最后，提出了一种有针对性的治疗方案，它可以抑制肿瘤的生长，提高患者存活率，正在计划对TNBC患者的这一途径进行临床试验。

6.3EGFR及其抑制剂

表皮生长因子受体(EG-FR)是一种膜蛋白，它在TNBC中的表达明显高于非TNBC。另外，研究还发现，EGFR与肿瘤的增殖、侵袭和血管形成密切相关，其过度表达在基底样型TNBC中尤为常见，与临床预后呈明显负相关。

血管内皮生长因子受体(VEGF)在乳腺癌中的表达，明显高于正常的乳腺组织。VEGF的特异性抑制剂「贝伐珠单抗」以及与血小板衍生生长因子(PDGF)的共同抑制剂「舒尼替尼」均有在TNBC中的相关研究：

2尤其是舒尼替尼，研究发现它能够通过VEGF信号通路抑制血管生成，从而减小TNBC异种移植肿瘤体积。

2贝伐珠单抗是VEGF的特异性抑制剂，Ⅲ期临床试验研究还发现，贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗，可在很大程度上延长患者的无进展生存期(PFS)(PFS从5.9个月提高到11.8个月)及化疗缓解率，但对OS没有影响。

6.4MAPK/ERK信号通路

促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)在TNBC组织中的阳性表达水平显著性高于癌旁正常乳腺组织(P＜0.05)。

MAPK信号通路调控着肿瘤增殖和生存，有研究发现它在TNBC的发生、发展中被异常激活，该途径的过度激活，可能使TNBC癌细胞获得增殖失控及抗凋亡的能力。

6.5PI3K/AKT/mTOR信号通路

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT可参与乳腺癌癌细胞的代谢、生长、凋亡，其活性异常，可刺激下游信号分子细胞周期蛋白A1(CyclinA1)、CyclinD1、Bax及Bcl-2的持续表达，导致乳腺癌细胞的不可控制生长增殖。

TOR基因是在酵母菌中作为「雷帕霉素靶蛋白」而被发现的，后来把哺乳动物中的「雷帕霉素靶蛋白」称为「哺乳动物雷帕霉素靶蛋白」(mTOR)，其进化非常缓慢保守。有研究显示「哺乳动物靶标雷帕霉素」(mTOR)抑制剂，可能成为治疗该型乳腺癌患者的靶向药物。

Yunokawa等发现mTOR抑制剂「依维莫司」在浓度为nmol/L时，就能够使5种TNBC细胞株生长受到抑制，且通过生物标记检测发现它们均属于Basal-like型的TNBC。

6.6DNA损伤应答机制相关信号通路

细胞识别DNA损伤可激活该通路，启动下游通路。其中BER、NER、MMR、DSB修复、TLS等在内的DNA损伤修复途径在细胞受到射线照射后的DNA修复中起到关键作用，细胞周期中DNA诱导损伤的研究，已成为治疗的一个热点。

6.7JAK/STAT信号通路

Janus激酶和信号转导与激活转录(JAK/STAT)通路同样在各种细胞过程中发挥着关键的监管作用，包括增殖、存活、迁移、分化和细胞凋亡。

七、中医药治疗

7.1槐耳颗粒

槐耳颗粒是1种单方中药成分的抗肿瘤药物，槐耳多糖蛋白是其抗癌成分，目前多项研究表明，槐耳颗粒具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞生长以及提高个体免疫力的作用。

谈震东等选取行根治术的TNBC患者，均符合术后化疗标准，共61例随机分为对照组和试验组，结果显示TNBC根治术后化疗患者能从槐耳颗粒治疗中获益。

总结

虽然三阴性乳腺癌（TNBC）表现为ER(-)、孕激素受体(PR)(-)、表皮生长因子受体(HER-2)(-)，是一种高度异质性和侵袭性的疾病，但与其他乳腺癌亚型相比，TNBC患者对新辅助治疗反应较好。

TNBC具有六个亚型，具有不同的分子标志，且预后不同，可能对治疗有不同的反应。因此，TNBC的精确分层是今后治疗发展的关键。

目前的研究集中于鉴定可作为治疗靶点、预后标志物或治疗应答的预测因子，并且在所有或特定TNBC亚型中是常见的基因。最近研究报告了几个有前途的生物标志物，目前正在通过临床试验验证。

TNBC的异质性在其治疗中也很明显，不同的亚型在增殖活性和对常规化疗的反应上都不同，因此，经典的治疗方法应该考虑哪个亚型是靶向的，直到个性化的选择变得可用。故目前TNBC仍以化疗为主，未来的趋势可能要对患者进行「基因测序分型」，具体分型应用具体的药物，而实现精准医疗。

注：以上研究进展仅供参考，如需用药请咨询专业医生。

节选自：现代肿瘤医学年07月第27卷第13期来源：肿瘤医学论坛

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