专家共识难治性垂体腺瘤的诊治

　

垂体腺瘤（PA）是颅内最常见的肿瘤之一，多数表现为良性肿瘤的生长特性，通过手术或药物治疗，大部分患者可获得治愈。然而，少部分垂体腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般肿瘤生长快速，对手术、药物治疗及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类肿瘤被称为难治性垂体腺瘤。垂体腺瘤出现颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，即为垂体腺癌（PC）。

难治性垂体腺瘤及垂体腺癌的诊断治疗均十分困难，肿瘤可严重影响患者生活质量，甚至危及患者生存，患者预后差，亟待规范化的诊疗措施。

定义

版的WHO垂体腺瘤分类强调：难治性垂体腺瘤的特点是，呈侵袭性生长，且生长快速，虽经手术、药物治疗及放疗等多模式标准化治疗，肿瘤继续生长或激素超量分泌；肿瘤增大或激素分泌高水平严重影响患者生活质量，甚至危及生命；患者预后差，但肿瘤尚未出现颅脑椎管内转移或远处转移。

本共识将难治性垂体腺瘤定义为：影像学上呈侵袭性生长的垂体腺瘤，生长速度较-般垂体腺瘤快速，对手术、药物治疗及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长。侵袭性垂体腺瘤并非都是难治性垂体腺瘤，而肿瘤侵袭性是难治性垂体腺瘤的主要临床特征之一。

流行病学

难治性垂体腺瘤的诊断标准尚未统一，尚缺乏大规模的流行病学调查，其准确的发病率和患病率尚未确定。但是难治性垂体腺瘤并不罕见。

病理生理学

基因或表观遗传学的异常、旁分泌生长因子的紊乱以及垂体内微环境的改变可造成垂体特异性的肿瘤基因激活或肿瘤抑制基因的失活，从而导致持续的细胞增殖。

难治性垂体腺瘤细胞的病理组织学结构与垂体腺瘤细胞并无明显差异，但细胞分化不良，胞核大小、形状、染色均不一致，有更多的核分裂象。难治性垂体腺瘤可能为良性垂体腺瘤到垂体腺癌之间的过渡阶段，因此，除了无颅脑椎管内或远处转移，难治性垂体腺瘤细胞的病理组织学结构与垂体腺癌亦无明显差异。

诊断及诊断后评估1诊断

共识建议难治性垂体腺瘤应包括以下4个特点：①肿瘤影像学上呈侵袭性生长，且生长快速，Ki-67标记指数≥3%；②即使手术全切，肿瘤短期（6个月）内复发；③手术、药物治疗和放射治疗等常规治疗后肿瘤继续生长；④全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶。

2难治性垂体腺瘤的诊断后评估

一旦确诊难治性垂体腺瘤，仍需要完成系统性评估，包括常规评估和特殊评估。

对所有难治性垂体腺瘤患者，应每隔3~6个月进行1次常规（MRI及全面内分泌）评估，以明确垂体腺瘤大小及功能变化，常规评估包括：MRI综合评估肿瘤大小、形态、侵袭性以及生长速率[与前次或以前多次MRI相比较]；内分泌激素检测包括肾上腺、甲状腺和性腺等靶腺功能评估，再次明确肿瘤的活性及垂体功能状态。

特殊评估包括：①垂体腺癌的排除诊断：所有考虑难治性垂体腺瘤的患者，应行头颅、全脊髓MRI及全身PET等检查，排除颅脑椎管内转移或全身其他部位的转移灶。②常规病理学及肿瘤活性评估：需要对肿瘤进行二次组织病理学分析，包括垂体激素染色、转录因子和增殖标志物检测，例如Ki-67、p53和有丝分裂计数。

治疗1多学科协作诊治的重要性

难治性垂体腺瘤诊断和治疗需要多学科团队（MDT）协作才能取得最佳效果。因此，一旦疑诊难治性垂体腺瘤和垂体腺癌，在诊治上需要依赖MDT的协作。

2手术

所有难治性垂体腺瘤患者选择放疗、药物治疗前，需经MDT讨论是否具备手术的可能性及确定手术的方式，术前对患者进行全身系统性评估非常重要。难治性垂体腺瘤的病灶常广泛侵袭鞍底、斜坡或海绵窦等重要结构，因此，手术常难以完全切除原发鞍区病灶，常常需要反复多次手术，包括分期经蝶窦和开颅手术。

在考虑手术指征的同时，要综合评估患者全身状态和发生手术并发症的可能，对手术的风险和获益作出明智的权衡。如果手术能达到近全切或能达到减压的目的，或能解除肿瘤对视神经、视交叉、下丘脑及脑干等重要结构的压迫，或解决脑积水及缓解剧烈头痛等，则建议手术。

内镜下广泛暴露能有助于侵袭海绵窦及其他部位的肿瘤的切除，但需注意，内镜下扩大切除可能会出现重要动脉损伤、颅神经损害和术后脑脊液漏。使用术中导航、血管超声多普勒、神经电生理监测和合理的脑脊液漏修补方法等辅助技术，可提高内镜下经鼻蝶手术的切除率和安全性。

3放射治疗

影像学提示有肿瘤残留的所有难治性垂体腺瘤患者，应考虑进行放射治疗。但是大部分患者已接受过一次甚至多次放射治疗。因此，在考虑放疗前，多学科团队需要综合评估患者的全身状态及放疗耐受性。

4药物治疗

替莫唑胺是难治性垂体腺瘤的一线化疗药物。在开始替莫唑胺治疗前，MDT应综合评估原治疗药物的使用规范程度和疗效。在足程足量使用溴隐亭、卡麦角林、生长抑素等常规药物仍不能控制肿瘤生长及激素超量分泌后，应考虑尽早开展替莫唑胺治疗。

替莫唑胺是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物。作为一种口服的化疗药物，替莫唑胺是细胞周期非特异性药物，可以抑制各期的肿瘤细胞生长，更适合垂体腺瘤这种缓慢生长的肿瘤。替莫唑胺治疗难治性垂体腺瘤和垂体腺癌时，常用的是5/28方案，即：第1周期，替莫唑胺mg/m2，1次/d，连续用药5d，休息23d（28d为1个周期）；若耐受性良好，从第2个周期以后剂量可增至mg/m2。亦有报道建议小剂量持续使用的方案（50mg·m-2·d-1，28d为1个疗程）和隔周方案（50mg·m-2·d-1，使用1周，休息1周，2周为1个疗程）等。

本共识建议使用常用的5/28方案。药物使用3个周期后可进行疗效评价。判定标准确定为：完全有效（CR）：肿瘤消失，激素下降至正常，临床症状消失。部分有效（PR）：肿瘤缩小＞20%，激素下降＞20%，临床症状缓解。肿瘤进展（PD）：肿瘤继续生长，高激素水平继续升高，临床症状继续进展。肿瘤稳定（SD）：介于部分有效与肿瘤进展之间。药物敏感的患者中，建议持续治疗至少6个月，标准治疗时间为6~12个月。

替莫唑胺作为一种口服化疗药，患者一般耐受性好。对难治性垂体腺瘤患者，替莫唑胺最常见的并发症分别是：乏力、恶心呕吐及骨髓抑制。一般通过降低替莫唑胺剂量或延迟治疗周期患者可以获得好转而继续治疗。最严重的并发症是骨髓抑制及肝功能损伤。应用经典方案时，建议在每疗程的第22天查血常规，如果白细胞总数低于1.5×/L或血小板低于×/L时，要停药中止治疗。直到中性粒细胞计数超过1.5×/L，血小板计数超过×/L，才能开始新的治疗周期。因此，建议治疗患者每2周进行1次血常规检查。

5其他治疗

替莫唑胺治疗无效的患者，考虑应用其他全身细胞毒性药物。目前最为常用的是洛莫司汀（CCNU）与5-氟尿嘧啶（5-Fu）联合用于治疗难治性垂体腺瘤及垂体腺癌，但仅仅在短暂的时间内起肿瘤控制的效果。

随访和预后

难治性垂体腺瘤生存周期尚无准确数据，但因肿瘤无法控制，预后较差。因此，一旦确诊难治性垂体腺瘤/垂体腺癌，必须终身随访，原则如下：

（1）强调健康宣教，嘱咐长期随访对其病情控制及提高生存质量的重要性，并给予随访卡，告知随访流程。

（2）常规随访间隔建议为3~6个月，且每次随访均需完成MRI及垂体激素检测。

（3）对于功能性腺瘤，作为激素分泌功能的变化标志，血液激素水平同样具备治疗指导意义且更容易实施，可每3个月复查相应激素的具体数值，结合激素水平及症状等，每6~12个月复查MRI。

（4）对于有垂体功能低下及激素超量分泌所致的并发症的患者，每次随访时应进行相关并发症的评估和诊治，并指导垂体功能低下患者的激素替代治疗。

（5）根据治疗方案及时进行随访：因难治性垂体腺瘤/垂体腺癌往往需要多种模式联合治疗，随访间隔和随访内容需要结合相应治疗方式进行更为密切的随访和评估。

垂体腺癌

垂体腺瘤出现了颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，即为垂体腺癌。垂体腺癌极其罕见。

为了早期诊断垂体腺癌，当术后肿瘤Ki-67≥10%，即使尚未发现转移的证据，应高度怀疑垂体原位癌的诊断，此时通常预示着患者有类似垂体腺癌的预后，应密切

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