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原发灶减瘤根治性前列腺切除术治疗骨转移前列腺癌患者的现状及展望

朱刚张凯

（医院泌尿外科）

作者简介：朱刚，主任医师，医学博士，现任新视野泌尿外科国际论坛(IFFU)组委会执行主席、北京大学泌尿外科学教授、北京协和医学院及中国医学科学院博士研究生指导教师，擅长泌尿外科肿瘤的诊治和微创泌尿外科手术，特别是前列腺癌的诊治以及微创手术，如机器人辅助腹腔镜手术、标准及单孔腹腔镜手术，以及内镜手术。朱刚医生是较早开展纯单孔腹腔镜手术的泌尿外科医生之一。

本文刊登在《现代泌尿外科杂志》年第3期专家论坛栏目，当期附赠朱刚教授精彩手术视频，如果您需要该期杂志，请联系编辑部，小编会尽快奉上。

1原发灶减瘤根治性前列腺切除术

为骨转移的前列腺癌（bonemetastaticprostatecancer,bmPCa）患者实施前列腺原发灶切除的手术治疗被称为原发灶减瘤根治性前列腺切除术（cytoreductiveradicalprostatectomy,CRP），是前列腺癌综合治疗的一部分。其目的是提高患者对系统性治疗的反应、改善生活质量和总体存活。

在美国监测、流行病学、最终结果（Surveillance,Epidemiology,andEndResults，SEER）SEER数据库和慕尼黑癌症登记结果发布前，学术界基本不主张CRP的临床应用。EAU指南对CRP在有骨转移的患者并没有给出推荐局部治疗的意见，依然建议选择全身系统性治疗[1]。bmPCa患者的原发肿瘤通常是局部进展状态，术中损伤邻近器官和术后并发症的发生风险较高。此外，bmPCa患者死亡多是由于远处转移所致，而不是前列腺癌原发病灶所造成的。因此，很多专业人士认为通过CRP治疗bmPCa患者并不能影响整个疾病的总体进展，手术或放疗通常仅用于姑息治疗或改善局部骨转移症状。

但实体瘤通过对经过选择的患者原发病灶进行减瘤手术而取得生存获益已在其他肿瘤治疗中取得成功。对肾细胞癌[2]、乳腺癌等肿瘤进行原发灶减瘤不仅可以减少肿瘤总负荷，为患者在致命肿瘤负荷来临前争取时间进行系统性治疗，而且可以去除促进转移灶生长的细胞因子和生长因子来源，减少肿瘤原发灶产生的免疫抑制因子和削弱抗原识别与抗原呈递的因子，改善患者对系统性治疗的反应。

MCALLISTER［3］在总结临床与基础研究之后提出原发病灶在转移病灶的进展过程中扮演着不可或缺的角色。原发灶肿瘤分泌的细胞因子会通过循环刺激在远处的转移病灶造血细胞的启动，从而促使转移灶微环境的形成和转移灶克隆的形成。另外，这些来自原发灶的细胞因子会通过血液循环和血小板带到远处的转移灶克隆并影响其生长。其他的研究也提示CRP可以通过降低肿瘤总负荷从而通过降低来自原发灶的“自种植”而改变肿瘤的生物学行为［4］。由于转移灶形成和发展需要的血管内皮生长因子1受体表达依赖于来自肿瘤原发灶的生长因子们，去除原发灶将会对转移灶发展产生负面的影响［5］，原发灶减瘤手术可以使原发灶肿瘤恢复对免疫治疗的反应［6］。以上的研究都提示提示原发灶减瘤在延缓或控制转移灶进展可以起到积极的作用。

临床方面，HEIDENREICH等[7]研究发现，经过6个月的去势治疗后，根治性前列腺切除术标本中前列腺癌细胞依然%具有活力。TZELEPI等[8]研究发现，接受新辅助化疗（多西他赛）后实施的根治性前列腺切除术标本中%存在致命性前列腺癌细胞，他们依然具有活力。ZELEFSKY等[9]在年报道，放疗后的前列腺里依然有活的前列腺癌细胞存在。而这些存活的前列腺癌细胞可能促进了前列腺癌的进展和可能的二次转移。因此，从理论上讲，对前列腺癌原发灶进行减瘤手术能将存在活性的前列腺癌细胞切除，最大限度的减少肿瘤负荷，并减少促进转移灶生长的调节因子。

CRP也能缓解原发灶在局部引起的多种症状，如肿瘤相关的疼痛、顽固性血尿、膀胱出口梗阻等，进而提高患者耐受系统性治疗的能力，并提高患者的生活质量。

2减瘤性前列腺切除术对前列腺癌骨转移患者生存的影响

中国叶定伟研究团队［10］在年在国际上首先提出了前列腺癌减瘤的概念。他们发现接受减瘤性前列腺电切（C-TURP）的患者可以取得更低的PSA最低值，降低发生CRPC的风险，减瘤性C-TURP可以延长患者总体生存率(overallsurvivalrates，OS)和疾病特异性生存率(disease-specificsurvivalrate，DSS)。CULP等［11］分析美国SEER数据库中年至年登记的前列腺癌骨转移患者，发现bmPCa患者接受根治性前列腺切除术切除原发病灶联合系统性治疗后5年OS和DSS分别为67.4%和75.8%，而单纯进行系统性治疗的患者则为22.5%和48.7%，明显低于手术治疗的患者；研究还发现前者的癌症特异性死亡率（cancer-specificmortality，CSM）也明显低于后者。GRATZKE等［12］分析慕尼黑癌症登记中心（munichcancerregistrycenter，MCR）年到年名bmPCa患者，发现接受根治性前列腺切除术切除原发病灶的患者与非手术的患者相比，5年OS分别为55%和21%。上述两项研究发现的临床现象提示bmPCa患者也有可能通过原发灶减瘤手术而在生存方面获益。一项德国亚琛大学HEIDENREICH等[7]的单中心回顾研究发现，对bmPCa患者实施根治性前列腺切除术原发灶减瘤的方法，与单纯去势治疗比较，临床无进展生存显著改善，分别为95.6%和84.2%，两组的无病进展性生存率（progression-freesurvival,PFS）分别为38.6月和26.5月。Clavien3级以上并发症发生率为13%，尿控率为91%。KATELARIS［13］近期发表的基于6例bmPCa患者的研究表明对这些患者实施CRP是安全的，术后6个尿控恢复良好。上述临床研究发现的结果提示bmPCa患者有可能通过原发灶减瘤治疗而在生存方面获益，CRP将有可能成为多学科、系统性治疗bmPCa患者的重要部分。

尽管上述研究均为回顾性、非随机对照研究，但都支持了进一步开展前瞻性、随机对照、多中心研究证实ADT联合CRP治疗前列腺癌骨转移患者的安全性及临床疗效研究。目前已知国际国内的多中心研究正在进行中。年8月医院联合中医院医院开展：骨转移前列腺癌患者原发灶切除术、原发灶放疗与单纯雄激素剥夺治疗的前瞻、随机对照、多中心研究。年10月美国新泽西州立大学开始：新诊断骨转移前列腺癌患者原发灶切除术的临床研究。另外美国MDAnderson癌症中心开展的多中心II期最佳系统治疗（bestsystemtreatment,BST）或BST加原发病灶的治疗。他们在上海第十届前列腺疾病国际论坛报告的初步结果已经显示对原发灶的治疗（手术或放疗）降低了bmPCa患者的系统进展。

作者自年开始对应用CRP治疗bmPCa患者的安全性和有效性进行初步探索性研究。共有17例bmPCa患者，其中4例为mCRPC患者。接受机器人、腹腔镜或开放CRP手术。平均随访14个月，没有发生严重的术中和术后并发症。患者PSA由术前的平均18.8ng/mL下降到术后3个月的0.08ng/mL。是我们所知国内外第一个此方面的研究报告。我们的研究结果显示，即使是mCRPC患者，经过仔细选择和准备，实施CRP是安全可行的，结合持续的ADT治疗和辅助放疗，患者可以取得良好的疾病进展控制。

3CRP的手术时机

临床医生在是否为患者实施CRP和手术时机的选择方面将有更多挑战。CRP手术的主要风险是与手术相关的并发症和死亡率。虽然多项临床研究提示CRP能改善bmPCa患者的预后，应该成为bmPCa治疗的一部分[14]，但是由于bmPCa患者机体耐受性较差、前列腺癌局部进展手术难度增加，如果手术病例或时机选择不当，患者可能无法自CRP中获益，甚至出现严重并发症。因而有学者倾向于术前进行以ADT为基础的全身系统性治疗[10]。合理的理由是：术前行全身系统性治疗可缩小肿瘤体积，有利于肿瘤的切除、降低切缘阳性率及手术的难度和风险，降低与肿瘤相关的死亡率；术前给予ADT能够了解该患者的前列腺癌细胞是否对内分泌治疗敏感。

对bmPCa患者的治疗策略正在发生变化。通过控制原发灶可能会改善bmPCa患者的存活。选择原发灶减瘤根治性前列腺切除术作为治疗bmPCa的患者选择，结合包括ADT在内的系统性治疗有可能成为更合理的治疗选择。当然，无法回避的现实是bmPCa患者通常是高龄、体弱、耐受手术能力较差的患者。选择年轻、总体状况较好和可以耐受手术的患者接受这种治疗才是理智符合现实的选择。

参考文献

1.CORNFORDP,BELLMUNTJ,BOLLAM,etal.EAU-ESTRO-SIOGGuidelinesonProstateCancer.PartII:TreatmentofRelapsing,Metastatic,andCastration-ResistantProstateCancer[J].EurUrol,,Aug31.[Epubaheadofprint]

2.FLANIGANRC,SALMONSE,BLUMENSTEINBA,etal.Nephrectomyfollowedbyinterferonalfa-2b

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