原发性膀胱黏液癌，有何临床特征

膀胱癌是泌尿系统最常见的肿瘤，其中近90%为尿路上皮癌，非尿路上皮癌可进一步分为上皮源性和非上皮源性两种类型，其中90%为上皮源性肿瘤，包括：腺癌、鳞癌和小细胞癌。约2/3的原发性膀胱腺癌位于膀胱腔内，多发生于后壁和三角区，约1/3源于脐尿管残留，靠近膀胱顶部和前壁。本组15例中脐尿管源性黏液腺癌多于尿路上皮源性黏液腺癌，可能是由于脐尿管腺癌中黏液型所占比例较高所致。

膀胱腺癌患者中，脐尿管源性黏液腺癌患者发病较早，女性多见，肿瘤分级较低，预后较好。Grignon等将膀胱腺癌分为5种亚型：乳头型、黏液型、印戒细胞型、其他未定义型和混合型。膀胱腺癌占所有膀胱肿瘤的5%-20%，以转移性膀胱腺癌多见，原发性膀胱腺癌中黏液腺癌占20%，原发性膀胱黏液腺癌是一种罕见的上皮源性恶性肿瘤。本组病例中原发性膀胱黏液腺癌占所有膀胱瘤样病变的0.16%，占膀胱恶性肿瘤的0.21%，占膀胱腺癌的2.90%。

不同组织来源的黏液腺癌尽管在形态学上相似，但肿瘤的生物学行为和患者预后均有较大的差异。目前，关于膀胱黏液腺癌的组织来源有两种解释：胚胎时期内胚层残留组织和后天尿路上皮的化生改变。在胚胎发生上，膀胱和直肠均起源于尿生殖窦，腺性膀胱炎可能源自胚胎期的直肠或脐尿管组织的异位残存；膀胱黏膜由于长期的炎性反应，也可化生为保护作用更强的腺性上皮。膀胱的腺性分化性病变包括：囊性膀胱炎、腺性膀胱炎和肠上皮化生的原发和继发恶性肿瘤等。腺性膀胱炎和原位癌相关，多数学者认为其为一种癌前病变。膀胱黏液型化生可能为膀胱黏液腺癌的癌前病变，其可能和慢性炎症相关。Zhang等研究了肾结石等慢性刺激引起持续性尿路上皮黏液性化生，进而进展为黏液腺癌的假设。有研究报道尿流改道术后的失用性膀胱发生黏液腺癌，可能与食管黏液腺癌、子宫颈黏液腺癌的发病机制类似，尿路上皮化生为黏液或腺性上皮，进而发生恶变进展为黏液腺癌。膀胱黏液腺癌最常见的为转移性黏液腺癌，可来自于直肠、胃、子宫内膜、乳腺、前列腺、卵巢等，亦可由盆腔的邻近器官侵犯。残留的脐尿管可以发生肿瘤，主要位于膀胱壁或脐尿管走行部位，常见的病理类型为腺癌。80%以上的膀胱脐尿管癌为黏液癌。本组中未见肠道组织来源的肿瘤，故将原发性膀胱黏液腺癌分为脐尿管源性（即先天性脐尿管组织残存癌变而来）和尿路上皮源性（由上皮腺性、黏液性化生而来）两种类型。

原发性膀胱腺癌以血尿和膀胱刺激症状为主要临床表现。约50%的患者会出现尿频、尿急、尿痛和排尿困难旧，亦有患者出现耻骨上疼痛，少见的症状有黏液尿。术前检查包括泌尿系彩色多普勒超声、盆腔CT、磁共振、胸部X线片、尿脱落细胞等，但均无特异性。有研究认为18F-FDG/PET-CT检查不仅对评估肿瘤范围有价值，而且对于有转移病变患者可寻找发病灶。

病理学检查进展期的膀胱腺癌蘑菇样隆起，表面有溃疡，向膀胱深部浸润；黏液腺癌肿物表面被覆一层厚的黏液样物质。镜下表现为不同分化程度的黏液分泌细胞排列而成的腺样结构，和肠道腺癌相似。脐尿管型和非脐尿管型膀胱腺癌的组织学和免疫组化染色检查特征极其相似，但诊断脐尿管型膀胱腺癌具有特异性的标准。肿物发生部位对鉴别两种亚型具有重要意义。以下特征也有助于脐尿管源性腺癌的诊断：发现脐尿管残存组织；膀胱黏膜溃烂或完整但无化生表现；主要侵犯膀胱肌层、前腹壁和脐。

国际卫生组织将原发性膀胱腺癌定义为完全的不伴有典型尿路上皮癌成分的恶性腺性分化病变，其主要需和尿路上皮癌伴腺性分化及继发性膀胱腺癌相鉴别，区分原发和继发病变对肿瘤分期、预后评估和治疗非常重要。膀胱原发病灶和继发肿瘤在形态学、免疫组化染色检查及分子层面上有很多重叠相似的特征，继发性膀胱腺癌组织中也可发现原发癌灶。继发性膀胱腺癌主要源于结肠、前列腺、肺、子宫内膜或其他器官的腺癌。真正的腺癌是以腺样结构为主体的恶性肿瘤，与尿路上皮癌伴腺样癌不同。免疫组化染色方面，原发性膀胱腺癌的B-catenin主要为细胞膜表达，偶尔可见细胞质表达，不同于结直肠腺癌为细胞核表达。原发性膀胱腺癌CK7多为阳性，而CK20阳性较少。与卵巢腺癌和子宫颈腺癌相比，膀胱腺癌OC呈阴性；而与子宫内膜样腺癌相比，膀胱腺癌波形蛋白呈阴性。CDX-2阳性是胃肠道肿瘤的标志物，尤其是结直肠癌，而尿路上皮源性肿瘤则不表达CDX-2。有研究结果显示，免疫组化染色检查中人绒毛蛋白的表达可能对原发性与继发性膀胱腺癌的鉴别诊断有帮助，而流式细胞学检测在两者的鉴别诊断中没有意义。由于黏液分泌肿瘤标志物Muc-2和Muc-SAC不具有特异性，故免疫组化染色检查Muc-2、CK7和CK20阳性表达，CDX-2阴性表达，排除其他部位原发肿瘤，即可诊断为原发性非脐尿管源性膀胱黏液腺癌，如果发现残存的脐尿管组织，则应诊断为原发性脐尿管源性膀胱黏液腺癌。原发性膀胱腺癌中，印戒细胞腺癌最少见，和黏液癌极其相似，黏液细胞癌的黏液位于肿瘤细胞外，印戒细胞癌的肿瘤细胞内外均混有黏液，可见印戒样结构。本组标本的肿瘤表面被覆黏胶样物质，镜下见肿瘤主体为黏液分泌细胞排列而成的腺瘤样结构，尿路细胞来源的癌旁可见腺样分化上皮组织，脐尿管来源肿瘤则可见脐尿管残留组织，结合术前影像学检查，排除其他部位原发肿瘤侵犯膀胱可能，符合原发性膀胱黏液腺癌的诊断。免疫组化染色检查B-catenin、CK7、CK20阳性，OC、波形蛋白阴性，进一步验证了诊断。

Giulio等认为尽早手术联合或不联合放化疗是原发性膀胱黏液腺癌的首选治疗方法。根治性膀胱切除术是否是最好的治疗方式有待进一步确认，放化疗的作用有限，主要的预后相关因素为病理分期、分级、肿瘤大小和治疗方式。晚期患者行放疗或化疗可延长无瘤生存期，对于高复发风险的患者可考虑辅助化疗。对于肿瘤较小，界限清晰的患者，单纯行膀胱部分切除术可获得良好的治疗效果。由于影像学检查上可能不能发现潜在的肿瘤侵犯，因此根治性膀胱切除术的疗效可能优于膀胱部分切除术，尤其是对于非脐尿管源性肿瘤，如行膀胱部分切除术，则应确保切缘阴性。关于脐尿管源性黏液腺癌是否切除脐部尚存在争议。有学者认为脐切除和预后并不相关，且根治性膀胱切除术和膀胱部分切除术相比，并不能保证安全边界。本组中10例获得随访，其中8例脐尿管源性黏液腺癌均行膀胱部分切除术，未进行辅助放疗或化疗，除2例分别死于心肌梗死和脑出血外，余6例均未见肿瘤复发，因此我们认为膀胱部分切除术可做为首选治疗方式。本组中获得随访的2例尿路上皮源性黏液腺癌分别于术后50个月新发膀胱尿路上皮癌及术后29个月因全身骨转移死亡，因此我们认为膀胱黏液腺癌的预后与组织学来源有关，脐尿管来源的黏液腺癌预后较好。

综上所述，原发性膀胱黏液腺癌罕见，临床表现以血尿和膀胱刺激症状为主，病理学检查表现为不同分化程度的黏液分泌细胞排列而成的腺样结构，脐尿管源性腺癌多于尿路上皮源性腺癌，膀胱部分切除术为首选治疗方法，脐尿管源性黏液腺癌预后较好。

本文由医脉通节选自《中华泌尿外科杂志》年第1期，原文标题为《原发性膀胱黏液腺癌的临床病理特征分析》，原文作者为冯士楼、王爱香、畅继武、邓晓敬、刘春雨，作者单位：医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所。