临床分析噬血细胞综合征合并消化道出血

噬血细胞综合征又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH），可分为由于基因突变导致细胞功能异常的原发性HLH和继发于感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等原因的继发性HLH[1]。其主要临床表现包括发热、脾大和因进行性血细胞减少引起的一系列相应临床症状体征。有文献报道97.2%的HLH患者出现两系减低，31.9%的患者出现全血细胞减少[2]。血小板减少症和凝血功能障碍与威胁患者生命的消化道出血、肺泡出血、脑出血等密切相关[3,4,5,6]。另外，HLH患者多数与EB病毒（EBV）和CMV感染有关，病毒感染的T细胞及NK细胞等经过克隆增殖，产生高水平的促炎细胞因子，可进一步激活和促进CMV等病毒在黏膜（如胃肠道黏膜）复制，从而使胃肠道黏膜受累[7]。同时，糖皮质激素及免疫抑制剂的使用以及疾病进程使HLH患者处于免疫抑制状态，进一步增加病毒感染的风险，进而增加胃肠道黏膜受累的可能。

HLH患者在临床上可表现出消化道系统症状，包括非特异的慢性腹泻、恶心、呕吐和腹痛等，以及特异性的消化道出血、胰腺炎和溃疡性肠病等，其中以消化道出血表现最为严重。为探究HLH合并消化道出血患者的临床特征，我们进行了相关的回顾性分析。

病例与方法

回顾性分析年1月至年2月在我院确诊为HLH且合并消化道出血的52例患者的临床资料。患者按照HLH-诊断标准进行HLH诊断。

HLH-诊断标准[8]：（1）经分子生物学检查明确存在已知遗传缺陷。（2）以下8条指标中符合5条：①发热，体温≥38.5℃；②脾大（肋缘下≥3cm）；③外周血至少两系血细胞减少：中性粒细胞绝对值1.0×/L，HGB90g/L，PLT×/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症（TG3mmol/L）和（或）低纤维蛋白原血症（Fbg1.5g/L）；⑥NK细胞活性减低或缺如；⑦可溶性IL-2受体（sCD25）升高；⑧铁蛋白≥μg/L。

结果

①52例患者中，男32例（61.5%），女20例（38.5%），中位年龄为26（6~64）岁，其中EBV相关者36例（69.2%），淋巴瘤相关者5例（9.6%），原发性HLH者3例（5.8%），风湿免疫相关者3例（5.8%），结核相关者2例（3.8%），原因不明者3例（3.8%）。②52例患者的1、3、6、12个月总体生存率分别为74.7%、53.8%、32.9%和23.3%。③多因素分析（Logistic回归）结果显示血小板减少（P=0.）、合并其他部位出血（P=0.）是影响患者预后的不良因素，行异基因造血干细胞移植（P=0.）是影响患者预后的良好因素。

52例噬血细胞综合征合并消化道出血患者的临床特征

52例噬血细胞综合征合并消化道出血患者生存曲线

血小板减少对噬血细胞综合征合并消化道出血患者生存的影响

合并其他部位出血对噬血细胞综合征合并消化道出血患者生存的影响

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对噬血细胞综合征

合并消化道出血患者生存的影响

讨论

HLH患者合并消化道出血可能与血小板减少、凝血功能障碍及病毒感染胃肠道黏膜受累等方面因素有关。

血细胞减少作为HLH的主要临床表现，以血小板减少尤为显著。Janka[13]研究发现炎症因子风暴中的TNF-α，IFN-γ等抑制骨髓造血是造成血细胞减少的主要原因，其次过度增殖活化的巨噬细胞和组织细胞吞噬血细胞及继发弥散性血管内凝血（DIC）等均可导致血细胞减少。HLH患者血小板的明显减少直接导致了患者凝血功能障碍及出血倾向，血小板减少症既是HLH患者预后不良的因素，也增加了患者出血的风险，与威胁生命的消化道出血、肺泡出血密切相关[3]。我们的研究结果显示，在HLH合并消化道出血的52例患者中，出现血小板减少者近80%，而血小板减少对于患者的生存时间及预后存在明显影响（P=0.）。因此对于HLH合并消化道出血的患者，应密切监测血常规变化，对于血小板计数减低的患者应及时应用TPO或输注血小板等进行对症支持治疗。

HLH患者出现凝血功能障碍的主要原因在于：①肝功能受损：HLH的主要组织病理学特征为大量淋巴细胞和巨噬细胞的组织器官浸润，当其浸润肝脏时，可导致严重的肝功能损害，而除Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ外的所有凝血因子均在肝脏合成，此外肝脏也是多种抗凝血因子（抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S等）、纤溶系统化合物（纤维蛋白溶酶、凝血酶激活纤溶抑制物）合成的场所。肝功能受损后，肝脏合成凝血因子能力下降，同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损，平衡状态被打破后可导致低凝或高凝状态，因此HLH患者可出现出血与DIC并存的凝血功能障碍表现，进而患者可出现严重出血倾向。②低纤维蛋白原血症：HLH患者可出现低纤维蛋白原血症，纤维蛋白原作为外源性及内源性凝血途径的共同终末通路的重要凝血因子，经活化为纤维蛋白单体进一步聚集成稳定的不溶性纤维蛋白多聚体参与机体正常凝血，HLH患者纤维蛋白原明显降低增加了患者出血倾向。本组病例中凝血功能异常阳性率为90.0%，同时合并其他部位出血（如皮肤瘀点、瘀斑，口腔出血，出血性膀胱炎，颅内出血，眼底出血，鼻出血等），而合并其他部位出血的患者预后不良（P=0.）。因此应严密监测凝血功能及肝功能指标变化，在积极治疗HLH原发病的同时，及时输注新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等，争取早期控制并纠正凝血功能障碍。

另外，HLH患者多数与病毒感染有关。病毒感染的T细胞及NK细胞等经过克隆增殖，导致机体细胞免疫调节系统失控，Th1与Th2细胞比例失衡，Th1细胞过度活化，并分泌了大量IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、IL-16、IL-18及M-CSF等促炎症细胞因子，而这些促炎细胞因子可进一步激活和促进CMV等病毒在黏膜（如胃肠道黏膜）复制，从而使胃肠道黏膜受累[7]。本组52例患者外周血EBV阳性率为86.5%，未发现CMV感染。通过多因素分析，暂未发现病毒感染对患者的生存存在影响（P=0.）。

活动期的HLH病情进展迅速，若未接受及时有效的治疗，其中位生存时间仅为1~2个月，1年OS率仅为5%[14]。本组52例HLH合并消化道出血患者12个月的OS率为23.3%，表明HLH合并消化道出血是一种可严重危及生命的疾病，其生存率较前改善与患者接受了及时有效的治疗相关。根据HLH患者诱因的不同，具体诱导治疗方法不同。本研究中各种初始治疗的ORR为50.0%，针对部分对初始诱导治疗无反应或复发后再诱导失败的患者采用DEP/L-DEP方案进行挽救治疗，其ORR达到73.5%，DEP/L-DEP方案为患者从诱导治疗向病因治疗及allo-HSCT的过渡提供了很大帮助。15例患者接受allo-HSCT，多因素分析结果显示allo-HSCT有助于改善患者预后（P=0.）。

参考文献（略）

引自:金志丽，王旖旎，王昭.噬血细胞综合征合并消化道出血患者的临床分析[J].中华血液学杂志,,38(10):-.