节拍化疗在犬的临床应用

　

化学治疗始于上个世纪中叶，传统化疗基于“最大耐受剂量”概念，密集大剂量的使用细胞毒性药物，在改善患者生存质量的同时尽可能快速大量的杀死肿瘤细胞，这些治疗方案当前仍在兽医肿瘤学中发挥重要作用。

随着新世纪的开启，人们发现节拍化疗（Metronomicchemotherapy,MC）可能作为传统剂量耐受性化疗的替代方案。长期每日低剂量的给与细胞毒性药物，这种独特的给药方式可以抑制血管新生、引起免疫反应、导致肿瘤休眠。本文回顾了节拍化疗的基本原理、作用机制及在兽医学的主要研究，并讨论了尚待解决的主要挑战。1

引言癌症是世界各地的临床医生共同面对的挑战。在兽医领域，随着动物整体健康状况的改善，近年来包括癌症在内的与年龄相关疾病的发病率一直在增加。1-3化学治疗（化疗）是兽医肿瘤学中最有效的全身药物治疗方法。自20世纪70年代以来4，按照“最大耐受剂量”的概念，临床兽医通过使用机体能承受的最大剂量细胞毒性药物，来治疗癌症。6这种经典化疗方法有助于治疗癌症，但仅有及少量的癌症可以实现根治。7除此之外，由于细胞毒性药物影响所有快速分裂细胞而非靶向治疗，接受治疗的患者还可能各种等级的毒性反应。5,8本文重点总结了在年后，用低剂量节拍式化疗在犬的应用。2

定义节拍化疗或低剂量节拍化疗是一种低剂量或相对低剂量持续口服化疗药物，无停药间隔的治疗方式。6,8,12这并不是一个全新的概念，几十年来临床医师一直在使用长期维持化疗来管理人类的某些癌症。但Hanahan等人在年首次提出这个节拍化疗这个名词，8多年来该种疗法还有多种其他的名称，如连续低剂量或连续低剂量口服化疗，低剂量抗血管生成化疗，低剂量维持化疗16和高时间量化疗。17基于癌症化疗药物有抑制血管新生的特点，在年，一些学者开始尝试长时间不间断给与小剂量化疗药物治疗肿瘤。这种给药方法将高剂量转换为高频率，产生了一种新的治疗癌症方法。3

节拍化疗的作用机制最初认为节拍化疗通过抑制血管生成发挥抗癌作用，8,10,11随着研究深入，发现节拍化疗的抗癌作用是多靶点的。18目前节拍化疗的抗癌作用被分为4大类：(1）对新血管形成影响，（2）对免疫系统的影响，（3）对癌细胞和癌干细胞（CSCs）的影响和（4）诱导肿瘤休眠。3.1

节拍化疗和血管生成血管生成和血管新生对肿瘤生长至关重要。19血管生成为从现有毛细血管中，通过成熟和快速分裂的内皮细胞产生新血管。9肿瘤血管生成是一个高度复杂的过程，涉及多种因素，包括血管生成因子和多种细胞，如内皮细胞，周细胞20,21和骨髓来源的前体细胞。19激活血管生成的能力，也称为血管生成开关，7,22是肿瘤发生转移的必要过程。7在微观侵袭时就已经存在血管新生，并不是之前认为的血管生成仅发生在肿瘤的快速生长阶段的。2,19,22当进行节拍化疗时，细胞毒性药物通过选择性诱导细胞凋亡和选择性抑制增殖和迁移，18,25,26直接影响肿瘤血管系统中的内皮细胞。5,23,24这些细胞也受到血管生成因子调节的间接影响，如上调血管生成因子（如内皮抑素和血小板反应蛋白-1[TSP-1]）和血管生成因子下调（如血管内皮生长因子[VEGF]，碱性成纤维细胞生长因子[bFGF]，缺氧诱导因子）factor-1α[HIF-1α]和血管生成素家族）。7,23此外，节拍化疗也会干扰血管发生，血管与肿瘤血管生成不同，是指骨髓来源的循环内皮祖细胞（CEPs）形成新的血管。19与在大剂量化疗周期之间的无药期期间，“肿瘤再增殖”或“反弹”相同，负责血管新生的细胞也有同样的现象。6节拍化疗针对CEPs，6,27阻滞它们的动员并降低其活力，18,23甚至可能杀死它们。24因此，通过抑制血管生成和血管新生，节拍化疗可能同时具有局部和全身抗血管生成作用。.2

节拍化疗和免疫系统免疫系统在癌症的发展和控制中起着关键作用。免疫抑制调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）是限制生理和癌症条件下病理性炎症的重要因素。7这些细胞可抑制抗癌免疫反应，在患有恶性肿瘤患者中含量升高，7这有助于肿瘤耐免疫受性和表现恶性行为。29-31在节拍化疗的作用下，Tregs细胞有显著变化。18简单的说，Tregs细胞分为两类：自然存在的Tregs（nTregs）和自适应或诱导Tregs（iTregs）。32肿瘤细胞通过细胞间接触和产生抑制性细胞因子（主要是白细胞介素IL-10、IL-35和肿瘤生长因子TGF-β），诱导幼稚T细胞或nTregs生成iTregs。32-34一旦在肿瘤内积累位点，这些CD4+CD25+FoxP3+淋巴细胞18,33,35-37可抑制肿瘤特异性细胞毒性T（Tcyt）和辅助T细胞（Th）以及肿瘤非特异性效应T细胞（Teffs）等自然杀伤活性（NK）和NKT细胞（NKT）,24,37和树突状细胞（DC）的成熟。38尽管尚未发现Tregs的比例具有普遍的预后价值，但发现Tcyt/Treg的比例可预测常规化疗后，骨肉瘤犬的生存期。39节拍化疗通过选择性地消耗Treg数量和损害功能来逆转免疫耐受状态，从而提高Teffs效力，改善DCs功能，进而促进更有效的抗原呈递。35,38环磷酰胺的解毒代谢产物可能导致Tregs中的ATP浓度降低（与Teffs相比），这可能造成Tregs减少。40糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族相关基因（GITR）和转录因子FoxP3的缺失导致Tregs的丧失抑制作用，这些因子是Treg介导免疫抑制的必要转录因子。35,.3

节拍化疗、癌细胞和癌干细胞肿瘤干细胞（CSCs)，也称为肿瘤起始细胞，42是癌细胞亚群，可以像正常干细胞一样发挥作用，可以促进肿瘤生长。23,43它们具有自我更新和分化能力，和DNA修复系统，7,13,42可以在正常和缺氧条件下产生高水平的VEGF，这赋予肿瘤强大的血管生成能力。44此外，目前认为CSCs通过各种机制，包括抗凋亡蛋白的强表达，44产生对常规化疗和放射治疗的抗性。19,45,46与经典方案相比，节拍化疗使用药物剂量较低，7目前认为节拍化疗对肿瘤细胞没有显着的直接细胞毒作用。2然而，一些学者仍然认为肿瘤细胞不可避免地受到持续的药物毒性效应的影响。24尽管证据有限，节拍化疗也可能通过破坏和影响CSCs微环境，对周围肿瘤血管的抗血管生成作用23和由于其对VEGF的间接作用等方式现状CSCs的形成和更新。任何抗血管生成疗法都可能抑制肿瘤细胞的干性。.4

节拍化疗和肿瘤休眠肿瘤休眠发生在肿瘤发展的早期阶段，18肿瘤没有获得足够支持其增殖分裂的环境；以及后期，在治疗后缓解阶段。2,27肿瘤休眠是细胞周期停滞或来自肿瘤细胞增殖和细胞凋亡之间的动态平衡，18,37,48，原发肿瘤或转移病灶均可出现肿瘤休眠。18四十年前，Folkman等人在体外证明了无血管肿瘤可以维持在休眠状态。49有三种类型的休眠：血管生成介导，50细胞介导和免疫介导的休眠（免疫编辑的平衡阶段），肿瘤细胞和肿瘤微环境之间的复杂相互作用导致了肿瘤休眠过程。节拍化疗通过对着3个方面不同程度的影响，可以产生叠加或协同作用，理论上可以诱导肿瘤休眠状态，16进而对疾病达到长期无症状控制。18图1介绍了节拍化疗抗癌的主要机制。4

节拍化疗的临床应用4.1

节拍化疗方案过去MC常作为姑息治疗，在接受常规治疗后给与。然而，节拍化疗的临床适应症有3种类型：1.一线治疗，推荐用于诊断为晚期和/或无法治愈的癌症病患，因各种原因无法使用传统治疗方法，节拍化疗作为一种更安全且可能等效的替代方案;14,.在辅助或新辅助常规化疗后进行巩固治疗，旨在延长复发风险高的患者的临床缓解状态23，或者作为手术和/或放射治疗后的辅助治疗，目的是破坏残留肿瘤细胞或微转移;.维持治疗，替代高剂量化疗方案的临时方案，无论疗效如何，旨在提供更好的生活质量。23有时会根据患者的临床状况和对治疗的反应，“高密度”和“高时间”治疗方案可相互交替进行。目前有两种“维持治疗”的概念，一种是在诱导治疗后的维持治疗，一种是加入新的药物更换至维持治疗。46最近，有研究调查在传统化学治疗后更换至节拍化疗进行维持治疗。研究发现肿瘤负荷低的患者可能从这种疗法中获益。46,51Kerbel和Kamen6是第一个提出结合两种化学治疗方案可能具有协同效应。一年后，Shaked等52提出，在节拍化疗开始前，大剂量化疗可削弱肿瘤。13,20Vives等45假设这种多靶点策略不仅抑制血管生成，而且还有效减少肿瘤扩散和CSCs。最近，Finotello等53提供了初步数据，表明切换化疗方案具有良好的耐受性，且能改善患有侵袭性血管肉瘤患者术后的疗效；然而，仍需进一步的研究才能得出更明确的结论。4.2

节拍化疗的优点与传统化疗相比，低剂量节拍化疗因具有一些优点，引起临床兽医的

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